多小泌打工日记3|白肺？肺纤维化？有救了！

多小泌打工日记3|白肺？肺纤维化？有救了！

2023年2月日星期                                                                体内天气：肺纤维化

好久不见！全面放开之后的第一个春节大家都过得怎么样呀？多小泌回到家和家人团聚，在以前很抗拒的“给叔叔阿姨表演一个节目”的环节，向他们介绍了我的武器库，成功萌混过关。其中的一种弹药引起了大家的特别关注，所以假期过后，打工人多小泌想来和大家好好分享一下。

在请出我们今天的主角前，多小泌先给大家展示一组数据：

2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，其中，死亡率最高的就是肺癌，长久以来，肺癌一直在各类癌症中稳居霸主地位。

根据世界卫生组织2020年发布的《全球卫生估计报告》，慢阻肺（COPD）是全球 我国每年有为2万例左右的尘肺新患者出现。一旦造成损害，就无法逆转。治疗的重点是缓解症状和减缓疾病的进展，而医学界正在寻找一种永久的解决办法。

呼吸系统由呼吸道（鼻、咽、喉、气管和各级支气管）和肺泡组成。而肺脏是呼吸系统的主要器官，肺部疾病属于呼吸系统疾病。

人体为了完成新陈代谢需要不断从空气中摄取氧气和排出二氧化碳，这种气体交换就是我们说的“呼吸”啦。肺泡与血液之间的气体交换，被称做“外呼吸”或“肺呼吸”，因为气体仅仅是从体外进入到了肺泡，这样是远远还没有结束的，就像购买的东西被快递公司揽了件，还没有送到你的手上，而“买家”是身体的各个细胞，进入肺泡的气体会经过血液，运输到达组织细胞或组织液里，这样的气体交换叫做“内呼吸”也叫“组织呼吸”。

所以肺脏与心血管系统有着密切的联系。肺脏除了主管呼吸功能外还具备非呼吸性的防御、免疫及内分泌代谢功能，所以一旦肺脏生病，会影响到整个身体的状态和运作。

新冠病毒在某些重症及危重症患者中会引起细胞因子风暴综合征(Cytokinestorm syndrome)和急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distresssyndrome,ARDS),严重的会危害到生命，而且，目前还没有治疗重症及危重症新冠肺炎的有效方法。特发性肺纤维化是一种致命的疾病，会使健康的肺组织变得没有弹性并留下疤痕，并发生大量炎症反应。随着纤维组织代替正常工作的肺组织，肺将无法有效地将氧气转移到血液，患者最终出现呼吸衰竭等死亡风险，目前除了肺移植几乎没有其他有效疗法。近期新冠病毒引起的肺炎，也让不少人关注到极少数重症患者可能有肺纤维化的后遗症风险。

而我们今天的主角：肺球细胞来源的肺干细胞（Lung Spheroid Cells，简称LSC），能够利用干细胞强大的增殖分化和旁分泌能力让肺组织再生！

研究发现，LSC主要通过其细胞分泌组来发挥治疗作用。细胞分泌组是LSC释放到细胞外的各种生物活性产物，包括外泌体和其他可溶性细胞因子。就像我们在前两期提到的，外泌体通过鼻腔吸入形式,利用外泌体加靶向蛋白修复被新冠肺炎损伤的肺部,抑制免疫系统风暴,从而系统性的治疗新冠肺炎病毒对肺部的损伤。

近年来，我国在干细胞治疗肺部疾病领域取得了很大的进展。在基础研究领域，2019年中科院学者证实了在人体中存在一种参与肺脏再生的肺多能干细胞，它可以“按需分化”，完成肺脏内部的“跨界维修”，为干细胞治疗肺部疾病提供坚实理论基础。在临床研究方面，我国研究人员利用肺部干/祖细胞移植技术成功再生了患者的损伤肺部组织，2例支气管扩张患者治疗后可以改善呼吸困难、改善活动能力，减少排痰性咳嗽和减少病情加重的次数。

外泌体(Exosome)是包含了复杂RNA和蛋白质的小膜泡，具有脂质双层膜结构,能够携带并转移与细胞来源相关的多种蛋白质、脂质和核酸,作为信号分子传递给其他细胞参与细胞活动的重要调控,影响靶细胞的生理活动,介导细胞间信号转导及免疫调节等生物学效应。

如果可以使用有效的分泌产物代替实际细胞，在保留干细胞的治疗益处同时，还可以减少潜在的安全问题。这种潜在的干细胞疗法获得了FDA的批准。《自然》旗下的Nature Communications 2020年2月在线发表的一项研究，为肺纤维化患者提供了一种潜在的无创治疗手段。那我们就一起去看看在北卡罗来纳大学医院展开的临床试验吧~

第一步，诱导出两种不同类型的肺纤维化。研究人员分别通过给小鼠气管灌注化学物质博莱霉素（bleomycin）来直接引起细胞损伤，还用二氧化硅颗粒，达到了模拟尘肺的效果。

第二步，研究人员设计了喷雾装置，让动物将LSC分泌组（LSC-Sec）或是外泌体（LSC-Exo）吸入肺部。此外，研究人员还以另一种干细胞的分泌产物，即我们的老朋友——来源于间充质干细胞（MSC）的分泌组或外泌体作为对照的治疗药物。

结果表明，在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，相比生理盐水对照，吸入MSC的分泌组减少了32.4%，起到了效果，但小鼠吸入LSC分泌组治疗后，肺纤维化减少近50%，并与健康组无统计学差异，几乎达到了完全缓解！

而在二氧化硅诱导的尘肺肺纤维化小鼠模型中，LSC外泌组治疗后的肺纤维化减少了26%，也优于MSC外泌组16.9%的治疗效果。

图1 吸入LSC-Sec让小鼠的肺纤维化显著缓解

这一结果在另两组大鼠模型中进一步得到了验证。此外，科研人员发现，虽然全分泌组吸入是更有效的治疗方法，但单独使用LSC外泌体吸入治疗具有与LSC全分泌组类似的效果，这是一个重大的发现，对其他许多正在开发的干细胞治疗产品具有借鉴意义。

图2 LSC分泌的外泌体和可溶性因子调节肺纤维化

这项研究表明，LSC分泌组和外泌体在减少受损肺纤维化组织和肺部炎症方面比间充质干细胞MSC更有效，鉴于该疗法在多种肺纤维化和炎症模型中的有效性，研究团队计划将该研究扩展到更多的肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺动脉高压（PH）。

当然我们也知道，在动物模型中有神奇疗效的药物，要转化为治疗人类患者的疗法，还需要开展临床试验来评估。

好消息是，该团队发起成立的BreStem Therapeutics公司正在提交多个针对分泌组和外泌体治疗肺部疾病的新药临床申请（IND），推动这一雾化治疗的临床转化。

前途光明，未来可期，我们下期再见！

参考文献：

Preclinical efficacy and clinical safety of clinical-grade nebulizedallogenic adipose mesenchymal stromal cells-derived extracellular vesicles